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Nuovi trattamenti per la nefropatia membranous idiopatica

2018-05-16 10:17

Nuovi trattamenti per la nefropatia membranous idiopaticaIl trattamento della nefropatia membranous idiopatica (IMN) è stato una questione di discussione per molti anni. Dato il decorso clinico variabile e la tossicità potenziale dei regimi attuali, la questione principale nefrologi affrontare al momento sono che per il trattamento e con quale regime. L'amministrazione conservatrice è giustificata per i pazienti con proteinuria subnefrotica, in quanto la remissione spontanea si presenta più frequentemente in questi pazienti e la loro prognosi a lungo termine è solitamente eccellente.

Al contrario, i pazienti con sindrome nefrotica (NS) possono mostrare una progressione alla ESRD e sono più frequentemente affetti da una qualsiasi delle numerose complicanze renali. Così, l'inizio di terapia specifica è indicato per i pazienti con la funzione renale in declino o il ns pieno-saltato (1). Le linee guida della malattia renale: migliorare il risultato globale (KDIGO) suggerisca un corso di 6 mesi dei cicli mensili alternati dei corticosteroidi orali e endovenosi e degli agenti d'alchilazione orali. L'uso continuo degli agenti d'alchilazione può anche essere efficace ma è associato con un maggior rischio di eventi avversi severi. Ciclosporina o tacrolimus sono stati suggeriti come opzioni alternative in nonresponders o in pazienti che non tollerano il trattamento con steroidi e farmaci citotossici.

Negli ultimi anni, la scoperta che la maggior parte dei pazienti affetti da nefropatia membranous idiopatica (IMN) hanno anticorpi circolanti diretti contro il recettore fosfolipasi A2 di tipo M, ha fornito importanti spunti per l'interpretazione meccanicista di nefropatia membranous idiopatica (IMN). Ulteriori studi hanno confermato che questo ricevitore rappresenta l'antigene principale in questione, anche se altri antigeni podocyte possono anche svolgere un ruolo nella patogenesi di questa malattia.

Nello stesso periodo di tempo, nuovi farmaci sono stati utilizzati per IMN, tre dei quali mostrano un potenziale effetto benefico: micofenolato mofetile (MMF), ormone adrenocorticotropo (ACTH), e rituximab.

Micofenolato mofetile

Gli studi retrospettivi e tre piccole prove controllate randomizzate (RCTs) hanno valutato gli effetti del MMF nella nefropatia membranous idiopatica (IMN). Soltanto un piccolo tasso della remissione è stato segnalato dagli studi di osservazione quando MMF è stato usato come monoterapia ed i risultati negativi sono stati segnalati da una prova francese. Quello prova ha randomizzato 36 pazienti sia a MMF da solo (2 g al giorno per 12 mesi) o la terapia sintomatica ed i tassi di remissione erano simili (4). Tuttavia, una risposta in circa due terzi dei pazienti (remissione principalmente parziale) è stata segnalata da uno studio retrospettivo in cui MMF è stato unito con prednisone orale e gli impulsi methylprednisolone. Tuttavia, i pazienti con la ricaduta frequentemente con esperienza di NS dopo il trattamento sono stati interrotti. Due piccoli RCTs con il follow-up a breve termine hanno segnalato le remissioni in circa 70 per cento dei pazienti curati con MMF e gli steroidi-un tasso simile a quello osservato in pazienti assegnati ad uno steroide/regime di droga citotossici.

Questi dati sono insufficienti per consentire di trarre conclusioni risolute. Per meglio chiarire l'efficacia e la sicurezza del MMF con corticosteroidi in IMN, sono necessarie prove con adeguate dimensioni del campione e follow-up. Attualmente, questa terapia può essere considerata per i pazienti che non rispondono ad altri trattamenti. Per impedire le ricadute, questa terapia dovrebbe essere data per almeno 1 anno se bene tollerato.

Ormone adrenocorticotropo

Berg et al. (8) in primo luogo ha indicato che la gestione prolungata degli ACTH sintetici (Synacthen) potrebbe ottenere la remissione in pazienti con la nefropatia membranous idiopatica (IMN) e il ns. Un piccolo RCT ha confrontato un corso di 12 mesi di Synacthen, 1 mg due volte alla settimana per 1 anno, con un regime di 6 mesi basato sugli steroidi si è alternato con una droga citotossici ogni mese. Dopo un tempo medio di follow-up di 23 mesi, nessuna differenza nel tasso della remissione o nel declino medio nel proteinuria è stata veduta fra i gruppi. In uno studio osservativo, gli ACTH naturali (gel acthr), dati ad una dose di 80 unità per via sottocutanea due volte alla settimana per 6 mesi, sono stati usati in 11 paziente con il IMN e il ns. Tre remissioni complete e sei remissioni parziali sono state osservate. Nessun effetto secondario relativo è stato segnalato in pazienti curati con gli ACTH sintetici o naturali, ma dovrebbe essere preso in considerazione che il trattamento prolungato può essere complicato dal diabete, dall'osteoporosi, o dall'ipertensione.

I piccoli studi disponibili suggeriscono un ruolo potenziale per gli ACTH in IMN. Tuttavia, gli ACTH sintetici non sono più disponibili commercialmente, mentre gli ACTH naturali sono gravati da un costo eccessivamente elevato. Dato che il meccanismo d'azione degli ACTH è legato alla stimolazione dei recettori melanocortina, è possibile che nel prossimo futuro si sviluppino agonisti melanocortina sintetici meno costosi e più specifici.

Rituximab

Recentemente, Ruggenenti et al. ha segnalato la loro esperienza cumulativa con rituximab in 100 pazienti con MN. Dopo un tempo medio di follow-up di 29 mesi, 27 pazienti hanno mostrato la remissione completa e la remissione parziale 38, il tempo mediano alla risposta che è intorno 7 mesi. La risposta al trattamento non ha cambiato se il rituximab è stato usato in pazienti trattamento-ingenui o in pazienti precedentemente trattati con i regimi inefficaci. Nessun effetto secondario severo è stato segnalato. Tuttavia, 4 pazienti sono morto, cancro sviluppato in 3 e la progressione a ESRD si è presentata in 4. Gli autori hanno attribuito questi eventi al trattamento precedente, ma un ruolo diretto o indiretto di rituximab non può essere escluso. Buoni risultati sono stati riportati anche in altri studi di osservazione. In uno studio multicentrico di 20 pazienti trattati con quattro corsi settimanali di rituximab ripetuti dopo 6 mesi, 2 pazienti non hanno risposto, 4 hanno entrato nella remissione completa, 12 hanno subito la remissione parziale, 1 paziente hanno avuti risposta limitata e 1 ricaduta con esperienza. Nessun evento avverso severo è stato segnalato.

Dai rapporti disponibili può essere estrapolato che 65 per cento a 80 per cento dei pazienti possono avere una risposta completa o parziale (più frequente) a rituximab. Tuttavia, a parte l'elevato costo, la dose ottimale, la tempistica e la durata del ritrattamento e il rapporto a lungo termine del beneficio-danno di rituximab rimangono esplorati in modo incompleto. È inoltre poco chiaro se i pazienti con disfunzione renale, le lesioni tubulointerstitial, o entrambi saranno sensibili o resistenti a tale trattamento.

Sommario e conclusioni

Attualmente, ci sono almeno cinque opzioni differenti per il trattamento dei pazienti nefrotica con il IMN. Terapie basate su ciclismo agenti citotossici/somministrazione di steroidi o inibitori calcineurina sono stati testati da RCTs, meta-analisi, e studi clinici retrospettivi per valutare la loro efficacia e profilo di sicurezza. È più difficile determinare il ruolo dei nuovi trattamenti in IMN in assenza di studi rigorosi e tempi di follow-up a lungo termine.

Il MMF si è associato con i corticosteroidi potrebbe essere una terapia alternativa in pazienti con le controindicazioni o la risposta difficile alla terapia citotossici. Tuttavia, sono necessari studi solidi per confermare l'efficacia di questa associazione e per indicare il dosaggio ottimale e la durata della terapia.

Il meccanismo di azione degli ACTH è completamente differente da quello degli agenti immunosopressivi. Solo pochi piccoli studi sono stati condotti con ACTH. I risultati sono interessanti, ma il Synacthen è stato pensionato ed il costo estremamente alto degli ACTH del gel può ostacolare ulteriore sviluppo di questo trattamento in IMN.

I risultati con rituximab sono impressionanti. Tuttavia, come discusso sopra, più risposte sono necessarie. Le prove che comparano l'efficacia e la tossicità di rituximab con i regimi basati sull'amministrazione citotossici/steroide saranno benvenute. La decisione su chi, quando e come trattare è completamente fino ad ogni clinico. Tuttavia, dovrebbe essere tenuto presente che qualunque il trattamento, una risposta iniziale è osservato raramente. In molti casi, la remissione può sviluppare mesi o addirittura anni dopo la terapia è stata completata.

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